Die Handlung von „Guardians of the Galaxy Vol. 2“ setzt kurze Zeit nach den Ereignissen von des ersten Teil ein. Der Film erzählt weitere epische, mit Action vollgepackte Abenteuer des respektlosen Draufgängers Peter Quill alias Star-Lord und seiner Bande exzentrischer Helden. Nachdem sie den Planeten Xandar und seine Bewohner gerettet und dadurch Popularität und Ruhm erlangt haben, fliegen die Guardians als Söldner durchs All, um das Universum zu beschützen.
Während die Songs des neuen Mixtapes „Awesome Mix #2“ Tempo, Stimmung und Schwung vorgeben, erzählt das zweite Abenteuer, wie das Team darum kämpft, die neu gefundene Familieneinheit zusammenzuhalten.